Гемофилия и ее особенности

Наследование признаков, сцепленных с половыми хромосомами

Различают наследственные признаки, передающиеся с неполовыми хромосомами – аутосомные и те, что сцеплены с гоносомами. Хотя есть приметы, расположенные в Y-хромосоме, однако чаще всего встречаются случаи локализации признаков в Х-хромосоме, так как она есть у обоих полов. Потеря Х-хромосомы приводит к гибели зиготы.

Y-хромосома несёт ограниченное число генов, характерное чаще всего для соответствующего пола, ведь она встречается только у одного из них. Её отсутствие может привести только к изменению в развитии половых признаков. В ходе эволюции млекопитающих Х-хромосома, в отличие от аутосом, оставалась относительно неизменной. Х и Z-хромосомы крупные и богатые генами, они подвержены рекомбинации. Хромосомы Y или W мелкие и содержат малое количество генов. Половые хромосомы сформировались в результате эволюции из соматических. У Y (W)-хромосом, появились участки, которые стали неподверженными кроссинговеру, т. е. в этих частичках не происходит обмен (рекомбинация) генов. Со временем эти участки расширялись, накапливали мутации, что привело к дегенерации и инертности хромосомы в целом.

При исследованиях было выяснено, что у человека, так же как и у дрозофилы, Y-хромосома содержит мало признаков, т. е. она наследственно инертна. У некоторых видов, в том числе и человека, в ней содержится ген SRY, отвечающий за мужское начало. У таких организмов встречаются жизнеспособные особи с кариотипом, в состав которых входят следующий набор половых хромосом – XXY. У человека при этом развивается синдром Клайнфельтера.

Генетика пола: половые хромосомы

Ген SRY отвечает за синтез тестостерона – гормона, ответственного за развитие мужских признаков. Но он работает только при наличии белка-рецептора, продуцирующегося по программе, которая заложена в гене, расположенном в Х-хромосоме. Если этот ген нарушается и белок-рецептор не производится, то тестостерон не может оказывать влияние на органы-мишени. Не использовав возможность развития мужских признаков, организм осуществляет продвижение по женскому типу. Тогда появляется человек с генотипом XY, но внешне схожий с женщиной (синдром Морриса). Вывод: генетика пола сложна, пол человека формируется в результате комплементарного взаимодействия неаллельных генов.

При синдроме Тернера у больных имеется лишь одна из половых хромосом (22А + ХО), т. е. всего 45 хромосом. Помимо синдромов Тернера и Клейнфельтера, встречаются и другие аномалии половых хромосом: трисомия — XXX (фенотип – женский); тетрасомия – XXXXY (фенотип — мужской) и т. д. Подобные нарушения генетики пола часто ведут к тому, что люди, имеющие такие деформации в числе хромосом, характеризуются умственной отсталостью.

Если передача потомкам признаков, находящихся в аутосомах, происходит в соответствии с законами Менделя, то в наследовании признаков, сцепленных с полом, есть существенные особенности. Характер их передачи зависит от поведения хромосом в мейозе и от их комбинации при оплодотворении.

Х-хромосома содержит много признаков. Поэтому гены, находящиеся в ней, как правило, не имеют аллелей в Y-хромосоме. У гетерогаметных особей могут проявляться рецессивные гены. Тогда наследование отличается от менделеевских закономерностей. Признаки, определяемые генами, находящимися в половых хромосомах, называются сцепленными с полом. Закономерности их наследования были открыты Т. Морганом на дрозофиле.

Классификация

Гемофилия появляется из-за изменения одного гена в хромосоме X. Различают три типа гемофилии (A, B, C).

Гемофилия бывает трех форм, в зависимости от тяжести заболевания:

Насторожить родителей должны часто появляющиеся кровотечения дыхательных путей у ребенка. Возникновение крупных гематом при падении и малозначимых травмах также являются тревожными симптомами. Подобные гематомы обычно увеличиваются в размере, опухают, при касании такого синяка ребенок испытывает болезненные ощущения. Исчезают гематомы достаточно долго — в среднем до двух месяцев.

Гемофилия у детей до 3 лет может проявляться в виде возникновения гемартрозов. Чаще всего при этом, страдают крупные суставы — тазобедренный, коленные, локтевые, голеностопные, плечевые, лучезапястные. Внутрисуставным кровотечениям сопутствует сильный болевой синдром, нарушения двигательных функций суставов, их отечность, увеличение температуры тела ребенка

Все эти признаки гемофилии должны привлечь внимание родителей

Причины возникновения гемофилии

Гемофилия — это генетически детерминированное заболевание, которое развивается при дефекте гена в Х-хромосоме (при типе А и В) или мутации в соматической хромосоме (при типе С). Более чем у 80% всех больных диагностируется гемофилия типа А, в 12% — типа В. Остальные пациенты болеют гемофилией С, которая большинством ученых относится к другой группе коагулопатий.

Для гемофилии А и В характерен Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Возникает вопрос: почему этому заболеванию подвержены только мальчики? Половые хромосомы (гоносомы) у мужского пола представлены XY, а у женского — ХХ. Рецессивная мутация в гоносоме фенотипически проявляется при наличии одной Х-хромосомы, поскольку «здоровый» ген в другой Х-хромосоме подавляет аналогичный дефектный ген. Следовательно, девочки с мутационным геном являются только его носителями, и могут передавать информацию о заболевании из поколения в поколения, при этом оставаться здоровыми. А мальчики с дефектной Х-хромосомой всегда будут болеть гемофилией.

Рецессивное Х-сцепленное наследование гемофилии объясняет следующие факты:

• у больного отца и здоровой матери все дети рождаются здоровыми, но 100% девочек — это носители гена гемофилии;
• у здорового отца и матери — носителя гена гемофилии риск рождения больного мальчика и девочки — носителя мутационного гена составляет 50%;
• гемофилия у девочки может проявиться при наследовании двух дефектных Х-хромосом от больного отца и матери-носителя.

Причиной гемофилии С является рецессивная мутация соматической хромосомы (аутосомы), поэтому данной коагулопатией могут болеть и мальчики и девочки. В редких случаях гемофилия возникает без отягощенного семейного анамнеза. Это свидетельствует о возникновении новой мутации (de novo).

Примеры аномалий, наследуемых сцеплено с полом

У млекопитающих разных видов обнаружено множество наследственных заболеваний, сцепленных с Х-хромосомой. Например у собак передаются гены: бесшeрстности (Hr), крипторхизма (с), катаракты (Cat), гемофилии (h), дисплазии бедра (Hp) и др. Одно и то же заболевание может встречаться у животных разных видов и у человека. У человека известно более 200 признаков, передающихся сцеплено с Х-хромосомой. Если ген, отвечающий за аномалию, рецессивен, то он проявляется только в гомозиготном состоянии. Доминантные признаки одинаково часто проявляются у женщин и мужчин. К ним относятся такие аномалии, как тёмная эмаль зубов, витаминостойкий (устойчивый к витамину D) рахит и др. Есть аномалии, сцепленные и с Y-хромосомой, например, перепончатость пальцев ног.

Генетика пола: наследование гемофилии

Гемофилии А и В – нарушения свёртываемости крови из-за деформации одного из этапов этого процесса, обусловленное рецессивным геном h, локализованным в  Х-хромосоме. При гемофилии больной может истечь кровью от крупных ранений, во время удаления зубов, при операции или при спонтанном внутреннем кровоизлиянии в суставы или мышцы. Болеют ей лошади, собаки, свиньи и люди.

Так как у человека гетерогаметен мужской пол, такие признаки чаще проявляются у мужчин, но их носителями являются здоровые женщины, у которых этот ген не проявляется из-за наличия второго доминантного аллеля во второй Х-хромосоме.

Вариант наследования гемофилии

Редко, но болезнь может проявляться и у девочки, если ген гемофилии есть у отца и у матери. В мире было зафиксировано всего 60 подобных случаев.

Но за свёртываемость крови отвечает большое количество белков, каждый из которых кодируется отдельным геном. Мутации этих генов вызывают разные типы гемофилии, которые в настоящее время ещё изучаются.

По тому же принципу передаётся дальтонизм – снижение способности или полная неспособность различать все или некоторые цвета, некоторые формы мышечной дистрофии, отсутствие потовых желез.

Бесшёрстность (гипотрихоз)

Образование шёрстного покрова млекопитающих – сложный процесс, за который отвечает много генов. Их мутации могут приводит к отсутствию шерстного покрова. Известны рецессивные аутосомные мутации, вызывающие отсутствие шерсти как у бычков, так и у тёлок. Другой тип бесшёрстности связан с рецессивным геном, сцепленным с Х-хромосомой. Выяснили это по следующим данным:

• больными рождались только бычки;
• у коровы, которая их родила, мать тоже имела в потомстве бычков с похожей аномалией;
• от спаривания быка, являющегося отцом больных телят, с другими коровами родилось 180 полностью здоровых потомков;
• у коровы, давшей больных телят, в потомстве были и здоровые бычки.

У человека тоже есть подобное заболевание – отсутствие волосяного покрова, связанное с беззубостью.  Оно также вызывается рецессивным геном, сцепленным с Х-хромосомой.

Проявления гемофилии

Внутриутробно мать не может передать свои факторы свёртывания ребёнку. Они не проникают через плацентарный барьер, поэтому симптомы гемофилии могут присутствовать уже у только что родившегося малыша. В отношении болезни могут насторожить обширные кефалогематомы, кровотечения из пуповины, под- и внутрикожные гематомы, обнаруженные сразу после рождения ребёнка. Если в семейном анамнезе нет ничего настораживающего, то при рождении подозрения на гемофилию, как правило, не возникает.

Период освоения ребёнком навыков ползания и ходьбы не обходится без падений и травм. У малышей, страдающих гемофилией, с необычайной лёгкостью возникают синяки, кровоизлияния внутрь мышц и суставов. Кроме того, любознательность заставляет маленького исследователя пробовать «на зубок» различные предметы. В результате слизистые оболочки полости рта легко травмируются, что проявляется кровотечениями длиной в несколько часов и даже дней. Такие симптомы вынуждают маму и папу обращаться к медикам и тщательно обследовать чадо.

Кровотечение у ребёнка с гемофилией возможно даже при прорезывании зубов.

Одним из специфических симптомов болезни являются гемартрозы – кровоизлияния в суставы. Они могут возникать при малейшей травме, а иногда и спонтанно. Чаще всего первые гемартрозы отмечаются в голеностопных суставы. К моменту начала вставания они ещё не обладают достаточной крепостью и легко травмируются. Кровь из повреждённых сосудов проникает в полость сустава. Визуально он отекает и увеличивается в размерах, кожа над ним меняет цвет и приобретает багровый оттенок. Малыш проявляет беспокойство из-за болевого синдрома когда пытается встать на ножки. У старших детей травмам чаще подвергается коленный и локтевой суставы.

У грудничков и детишек младшей возрастной категории кровоизлияние в суставную полость распознаётся непосредственно после скопления в нём крови. Школьники сами могут распознать кровотечение без обращения к врачу.

В случаях тяжёлой гемофилии кровоизлияние постоянно может происходить в один и тот же сустав. Образуется так называемый сустав – мишень.  Позже в нём происходят необратимые изменения, и кровотечения туда происходят уже в отсутствии травмы.

При самых слабых ударах и травмирующих действиях у малыша могут появиться кровоизлияния в мышцы. Их симптомами являются болезненность и припухлость в месте их возникновения. Может измениться цвет кожи над ним.

Иногда ребёнок теряет огромный объём крови в результате кровотечения в подвздошно-поясничную мышцу. Клиника его должна соответствовать шоковому состоянию, но малыша беспокоят только болевые ощущения в паховой области и невозможность выпрямить бедро.

Опасная ситуация, вплоть до жизнеугрожающей, случается при кровотечениях во внутренние органы (дыхательную систему, центральную нервную систему, желудочно-кишечный тракт…), или когда теряется большой объём крови. В таких случаях необходима срочная терапия для замещения факторов свёртывания крови. А уже после её начала ребёнку назначаются необходимые обследования для выяснения характера травмы.

У малышей со слабой гемофилией спонтанных кровотечений обычно не бывает. У них возможны длительные кровотечения из мелких царапин и травм, после удаления зуба. Те же симптомы характерны и для гемофилии типа С.

Симптомы гемофилии

Нарушение свертываемости крови сопровождается возникновением геморрагического синдрома. Данный синдром клинически проявляется повышенной кровоточивостью, которая возникает уже в конце первого года жизни. Некоторые считают, что больной гемофилией ребенок может потерять критическое количество крови при небольших ранах, но это мнение ошибочно. Незначительное кровотечение из мелких царапин останавливается самостоятельно. Опасность составляют повреждения крупных сосудов, травмы суставов, мягких тканей, внутренних органов и головы.

Клиническая классификация гемофилии определяет степень тяжести патологии: легкая, средняя или тяжелая форма заболевания. От этого зависит и выраженность клинической симптоматики. При незначительных травмах у ребенка возникают гематомы разной локализации: подкожные, межмышечные, субфасциальные, поднадкостничные, подсерозные, ретроперитонеальные и др. Эти кровоизлияния механически сдавливают соседние структуры (например, нервно-сосудистый пучок конечностей), и проявляются местной симптоматикой: нарушение чувствительности, парестезии (ощущение покалывания), ограничение подвижности и боль при движении, отек, изменение цвета кожи над гематомой, гематурия. Возможно нарушение общего состояния ребенка: повышение температуры, снижение аппетита, общая слабость, раздражительность.

Наиболее классическим симптомом патологии является гемартроз — скопление крови в полости сустава. По мере повышения двигательной активности ребенка, возрастает риск развития данного осложнения. Гемартроз при гемофилии имеет такие особенности:

• в основном поражаются крупные суставы (коленные, локтевые, плечевые, голеностопные);
• чаще страдают дети старшего возраста (поскольку они больше двигаются);
• возможно спонтанное кровоизлияние в сустав;
• наличие местной симптоматики: увеличение сустава, гиперемия, локальное повышение температуры;
• отек, ограничение подвижности, боль при движении;
• тенденция к прогрессированию патологии с развитием артрита, анкилоза, что становится причиной инвалидизации пациента.

У детей могут возникать жизненно угрожающие кровоизлияния:

• ретроперитонеальные;
• внутримозговые;
• забрюшинные;
• ретрофарингеальные (приводят к асфиксии).

У ребенка можно заподозрить гемофилию в таких случаях:

• кровотечение из пупочной ранки;
• обширные кефалогематомы;
• кровотечение из места инъекции;
• неврологическая симптоматика на фоне анемии (церебральное кровотечение при тяжелых формах течения заболевания);
• кровотечение со слизистой оболочки ротовой полости в период прорезывания молочных зубов;
• возникновение гематом при незначительном травмировании.

Любая лечебная манипуляция, которая сопровождается повреждением сосудов (удаление зуба, операции и др.) является потенциально опасной для ребенка, поскольку она может спровоцировать массивную кровопотерю, и даже привести к летальному исходу.