Кариотипирование

История открытия синдрома Дауна

Своё название синдром получил по имени Джона Дауна, врача, впервые описавшего черты, свойственные пациентам с таким заболеванием. Учёный разделил всех своих пациентов на пять групп, среди которых он выделил так называемую «монголоидную» группу. У пациентов этой группы наблюдались «плоское лицо», антимонголоидный разрез глаз (разрез глаз, при котором наружные углы глазных яблок опущены вниз), эпикантус (складка кожи у внутреннего угла глаза) и плоский затылок. Кроме того, Даун не останавливился на внешних проявлениях заболеваниях. Он отмечает высокую частоту пороков сердца и патологий эндокринной системы. С точки зрения психиатрии Даун замечает, что у «монголоидов» сохранена способность к обучению, а регулярные упражнения на дикцию существенно улучшают их социализацию благодаря развитию речи. Уже тогда врач замечает врождённый характер патологии, но связывает его с туберкулёзом у родителей. Сам синдром получает название «монгольского идиотизма».

В конце XIX века развитость теории расизма повлекла за собой начало стерилизации лиц с врождёнными уродствами и инвалидностью. Так, в Америке стерилизации подвергались лица с синдромом Дауна и приравненными к нему степенями инвалидности. Позже нацисты переняли евгеническую программу и изменили её под собственные нужды. Программа получила название «Акция Тиргартенштрассе-4». Судебные проблемы, научные достижения и протесты со стороны общества привели к отменам таких программ в течение десятилетия после окончания Второй Мировой Войны.

До середины XX века причины синдрома Дауна оставались неизвестными, но была установлена взаимосвязь между вероятностью рождения ребенка с этой болезнью и возрастом матери, равно как и отсутствие связи с расой.
Подтвердить или опровергнуть теории происхождения болезни вызвался французский врач-педиатр Жером Лежён. Он решил исследовать количество хромосом у своих пациентов с синдромом Дауна. Изучая культуру клеток, выращенную с фрагмента кожи, взятой у пациента с «монгольским идиотизмом», Жером обнаружил в клетках не 46, а 47 хромосом. Анализ кариотипа показал наличие 21-й хромосомы в количестве трёх, при норме в две. Впоследствии сама геномная аномалия была названа «трисомией по 21-й хромосоме».

В 1961 году журнал Lancet опубликовал обращение восемнадцати генетиков, требуя переименовать синдром «монголизма» по причине отсутствия связи с этнической принадлежностью, и в 1965 году ВОЗ официально присвоило заболеванию имя Джона Дауна.

Эндокринное бесплодие у женщин

Если в организме женщины имеет место патология гормонального фона, это обычно приводит к нарушению выхода яйцеклетки из яичника. Таким образом, овуляция может отсутствовать вовсе, либо она происходит, но желтое тело на месте вышедшей яйцеклетки производит недостаточно гормонов, то есть возникает недостаточность лютеиновой фазы. В последнем случае оплодотворение может произойти, но репродуктивная система останется неподготовленной к внедрению яйцеклетки, поэтому беременность все равно не наступает.

Гормональные нарушения, которые приводят к такому исходу, могут наблюдаться со стороны гипофиза, коры надпочечников или щитовидной железы. Кроме того процессы овуляции нарушаются, если в яичниках образовались кисты, а также при ожирении, ведь жировая ткань принимает участие в регуляции гормонального фона.

Существуют некоторые симптомы, которые позволяют заподозрить эндокринную дисфункцию, препятствующую наступлению беременности. Основными из них являются различные изменения менструальных кровотечений:

• отсутствие месячных (аменорея),
• скудные и непродолжительные выделения (олигоменорея),
• маточные кровотечения, возникающие в различные дни цикла.

Помимо этого могут присутствовать признаки, подсказывающие, какое именно гормональное нарушение имеет место. Например, при дисфункции надпочечников бесплодие возникает на фоне болезни Иценко-Кушинга, которая проявляется появлением на теле растяжек, резким увеличением веса, отложением жира преимущественно на лице, шее и животе.

Если беременность не наступает по причине дефицита гормонов щитовидной железы, то дополнительными симптомами становятся апатия, сонливость, зябкость, увеличение веса без видимых причин.

Таким образом, важно понимать, что любые гормональные нарушения могут мешать наступлению беременности. Поэтому имеет смысл посетить эндокринолога, рассказать ему обо всех недавних изменениях в организме и сдать кровь на анализы, чтобы определить уровни основных гормонов (эстрогенов, прогестерона, лютеинизирующего гормона, Т3 и Т4)

Пренатальное кариотипирование плода

Как уже было сказано, процедура кариотипирование не всегда обязательна на этапе планирования беременности. Потому бывают и такие случаи, когда, скажем, беременность незапланированная, либо будущие родители не знали того, что кто-то из них является носителем определённой генной деформации — вот тогда уже проводят кариотипирование плода. На этот анализ могут направить в случае, если врачу не понравятся результаты УЗИ либо по стандартным показаниям.

Данная процедура поможет установить возможную предрасположенность будущего ребёнка к гипертонии, сахарному диабету, инфарктам, всевозможным патологиям сердца. Также с помощью современной аппаратуры возможно выявить дефектную пару хромосом, которая может повлиять на рождение неполноценного ребёнка.

Показания к кариотипированию клеток плода

Показания к пренатальному кариотипированию по сути практически те же самые, что и к кариотипированию на этапе планирования беременности:

1. Будущая мама в возрасте 35 лет и старше.
2. Изменение существенных показателей анализа крови — АФП, ХГЧ, РАРР.
3. УЗИ показало какие-либо патологии у плода.
4. У пары уже есть совместный ребёнок с врождёнными патологиями или пороками развития.
5. Генетическое наследуемое заболевание у любого из супругов.
6. Употребление наркотиков любым из родителей в прошлом.
7. Беременная женщина переболела вирусным заболеванием в первом триместре.
8. Проживание или долговременное пребывание хотя бы одного из супругов в опасной экологической зоне, контакт с опасными веществами.

Методы кариотипирования плода

Наиболее оптимальным для проведения кариотипирования плода является первый триместр. Именно на ранних сроках легче всего установить такие патологии, как синдром Дауна, Тернера, Эдвардса и многие другие. Сегодня в медицине широко применяются два метода кариотипирования плода:

• неинвазивный;
• инвазивный.

Неинвазивный считается более безопасным, но менее точным. Суть его заключается в проведении УЗИ и заборе крови у матери на определение необходимых маркеров.

Инвазивный метод подразумевает проведение специальным оборудованием некоторых манипуляций непосредственно в матке с целью забора у плода генетического материала для исследования (клетки из хориона либо плаценты, пуповинную кровь и околоплодные воды). После инвазивного метода будущую маму некоторое время наблюдают в стационаре.

Последствия кариотипирования плода

Врач обязательно предупредит будущих родителей о всевозможных последствиях проведения данной процедуры. Очевидно, что неинвазивный метод никаких опасностей в себе не таит: будущие мамы достаточно регулярно и без того делают УЗИ и сдают кровь на анализ.

А инвазивный метод, конечно, может быть крайне опасным для жизни малыша. Манипуляции в матке могут спровоцировать выкидыш или замирание беременности, может открыться кровотечение или околоплодные воды начнут подтекать. Более подробно обо всех рисках расскажет непосредственно врач, он и подскажет, как быть в той или иной конкретной ситуации. Ведь кому-то будет достаточно и неинвазивного метода, а кому-то без инвазивного никак не обойтись.

Кариотипирование плода: результаты

Если результаты оказались неутешительными, были выявлены аномалии в хромосомах, то врачи сообщат родителям о большой вероятности рождения ребёнка с отклонениями. Они могут посоветовать прервать беременность — ещё одна причина, по которой кариотипирование плода лучше делать на ранних сроках. Однако окончательный выбор, конечно, за родителями — только они решают, смогут ли вырастить ребёнка не просто больного, а совсем не такого, как все. Хотя следует признать, что есть доля вероятности и при плохих результатах родить абсолютно здорового и нормального ребёнка, но она очень и очень мала.

Бывают и неоднозначные результаты, при которых аномалия в хромосомах стоит под вопросом. Вероятность рождения больного малыша крайне мала, но она всё же есть. Врачи могут назначить курс определённых витаминов, которые эту вероятность будут снижать ещё сильнее.

Аномалии половых хромосом

Наиболее частыми аномалиями половых хромосом является синдром Тернера (моносомия Х, или 45, Х0, мозаицизм) и синдром Кляйнфельтера (47, ХХУ). Это может быть обусловлено тем обстоятельством, что кариотипы 47, ХХХ и 47, ХVV не имеют выраженных фенотипических различий и поэтому идентифицируются реже.

Синдром Тернера (Шерешевского — Тернера) может быть вызван потерей родительской хромосомы, мозаицизмом (45, Х / 46, ХХ или 45, Х / 46, ХУ) или структурными аномалиями Х-хромосомы (делеции, изохромосомы).

Индивиды с синдромом Тернера имеют женский фенотип, дисгенезию гонад, низкий рост, первичные, отсутствие вторичных половых признаков, крыловидные складки шеи, низко расположенные уши, низкую заднюю границу роста волос, дискообразную грудную клетку с широкой расстоянием между сосками, аномалии почек, лимфедему конечностей при рождении и кардиоваскулярные аномалии, чаще коарктацию аорты. Но при ультразвуковом исследовании может проявляться только одна аномалия — кистозная гигрома. Скрининг-теста синдромом Тернера еще не существует, и поэтому частота рецидивов не определена.

В случае синдрома Кляйнфельтера развитие яичек сначала является нормальным. Но присутствие не менее 1 лишней Х-хромосомы приводит к гибели зародышевых клеток на этапе их поступления в мейоз, что приводит к уменьшению яичек и гиалинизации семенных протоков. Итак, классические симптомы синдрома Кляйнфельтера включают бесплодие, гинекомастию, задержку умственного развития, повышения уровня гонадотропинов вследствие уменьшения уровня циркулирующих андрогенов. Скрининг-теста по выявлению синдрома Кляйнфельтера также не существует, следовательно, пренатальный диагноз этих хромосомных аномалий возможно только при использовании биопсии хориона или амниоцентеза.

Что выявляет кариотипирование

Интерпретацию анализа на кариотипирование проводит врач-генетик. Анализ в норме выглядит как 46ХХ или 46ХУ. Но если выявлена какая-либо генетическая патология, например выявление третьей лишней 21 хромосомы у женщины, то результат будет выглядеть как 46ХХ21+.

Что позволяет определить анализ хромосомного набора:

• трисомия — третья лишняя хромосома в паре (например, синдром Дауна);
• моносомия — в паре отсутствует одна хромосома;
• делеция — утрата участка хромосомы;
• дупликация — удвоение какого-либо фрагмента хромосомы;
• инверсия — разворот участка хромосомы;
• транслокация — перемещение участков (рокировка) хромосомы.

Например, обнаружение делеции в У-хромосоме часто является причиной нарушенного сперматогенеза и, следовательно, мужского бесплодия. Также известно, что делеции являются причиной некоторых врожденных патологий у плода.

Для удобства отображения на бумаге результата анализа при обнаружении изменения структуры хромосомы, длинное плечо записывается латинской буквой q, а короткое t. Например, при потере фрагмента короткого плеча 5-ой хромосомы у женщины, результат анализа будет выглядеть так: 46ХХ5t, что означает синдром —кошачьего крика— (генетическое отклонение, характеризующееся характерным плачем ребенка и другими врожденными нарушениями).

Кроме того, кариотипирование позволяет оценить состояние генов. Путем данного метода исследования можно выявить:

• генные мутации, которые влияют на тромбообразование, что нарушает кровоток мелких сосудах при формировании плаценты или имплантации и может стать причиной выкидыша/бесплодия;
• генная мутация У-хромосомы (в данном случае необходимо использовать сперму донора);
• мутации генов, отвечающих за детоксикацию (низкая способность организма к обеззараживанию окружающих токсических факторов);
• генная мутация в гене муковисцидоза помогает исключить возможность данного заболевания у ребенка.

Кроме того, кариотипирование помогает диагностировать генетическую предрасположенность ко многим заболеваниям, например, к инфаркту миокарда, сахарному диабету, гипертонической болезни, патологии суставов и пр.

Если выявлены отклонения

При выявлении отклонений в кариотипе (например, таких синдромов, как синдром Эдвардса, синдром Клайнфельтера) врач обязан разъяснить особенности возникшей патологии и ее влияния на вероятность рождения ребенка с различными генетическими заболеваниями

При этом генетик акцентирует внимание на неизлечимости хромосомных и генных аномалий. Решение о рождении ребенка при выявлении патологии кариотипа на этапе вынашивания принимают сами родители

Врач только предоставляет всю необходимую информацию, рассказывая, что такое численность хромосом и постоянство их состава. Обнаружение аномалий у развивающегося плода — одно из медицинских показаний к прерыванию беременности. Однако окончательное решение принимает женщина.

К сожалению, патологии кариотипа не лечатся. Потому его своевременное определение поможет избежать множества проблем с планированием детей. Следует помнить, что генетики тоже могут ошибаться. Поэтому получив положительные результаты о наличии аномалии не следует опускать руки. Сдать анализ всегда можно повторно. Во время беременности дополнительно проводят УЗИ и исследование ТВП. Если же результаты подтвердились во второй раз, стоит подумать об альтернативных способах воспитания ребенка. Для многих они становятся способами реализации себя как родителя.

Симптомы синдрома Дауна

У детей, страдающих даунизмом, отмечается заторможенность физического и умственного развития. Если рассматривать фото детей с синдромом Дауна, то невооруженным взглядом можно заметить особенности их внешности:

• Брахицефалия (слишком укороченный череп), часто сопровождается плоским затылком;
• складка кожи на шее у новорожденных;
• короткая и широкая шея;
• плоское лицо, на котором слабо выделяются нос, рот, надбровные дуги и тд;
• практически плоская переносица;
• увеличенные глаза, часто встречается косоглазие;
• укороченные конечности заметно не соответствуют величине тела;
• небольшая длина кисти, вызванная недоразвитостью средних пальцев рук;
• искривленная форма мизинца;
• поперечная ладонная складка;
• развитый эпикантус (складка кожи около угла глаза).

Некоторые из этих характеристик можно увидеть у ещё не рожденного малыша на УЗИ. Однако с точностью определить наличие синдрома Дауна по УЗИ невозможно. Для этого врач должен назначить более серьезные процедуры исследования, как например, неинвазивную пренатальную диагностику.

Нарушение нормального функционирования систем организма также порождает некоторые особенности. В частности, у больных нередко наблюдается гиперподвижность суставов и недостаточный мышечный тонус. Данные состояния наблюдаются примерно в 80% случаев. Из-за увеличенного языка (макроглоссии) и своеобразного строения неба рот больного всегда приоткрыт. Мышцы лица не способны удерживать губы в закрытом положении. В 65 % случаев выявляются аномалии зубов.
Характерные черты умственного развития:

• Заметное отставание в развитии. Даже при своевременном комплексном лечении задержки в развитии будут всё заметнее с возрастом. Развитие умственных способностей, в большинстве случаев, остается на уровне семилетнего ребенка. В редких случаях интеллект достигает более высокого уровня.
• Небольшой словарный запас. Кроме того, что пациенты с данной аномалией невнятно говорят, отмечается довольно скудный набор используемых речевых конструкций.
• Отсутствие способностей к абстрактному мышлению. Таким детям легче понимать и анализировать только то, что они видят непосредственно перед глазами, представить какую-то ситуацию или пофантазировать для них уже проблематично.
• Низкая концентрация внимания. Ребенку тяжело сфокусироваться на какой-либо задаче, достаточно быстро они начинают отвлекаться.

Синдром Дауна — это практически единственная хромосомная аномалия, когда диагноз можно поставить клинически, то есть, ориентируясь только на внешние признаки. Однако в любом случае необходимо будет провести кариотипирование, чтобы определить форму синдрома.

Помимо наличия самого синдрома Дауна у больных практически всегда отмечается ряд других проблем со здоровьем. Носители данной хромосомной аномалии очень часто сталкиваются с недугами кардиологического характера. Врожденные пороки сердца отмечаются приблизительно в 40% случаев. Нарушение биологических процессов влечет за собой также раннее развитие катаракты, с которым сталкиваются две трети больных старше восьми лет. При синдроме Дауна значительно увеличивается риск развития болезни Альцгеймера и появления острого миелоидного лейкоза. У пациентов с данной патологией часто имеются отклонения в работе пищеварительного тракта. Рекомендуются регулярные обследования у гастроэнтеролога и кардиолога.
Простудные заболевания, ОРВИ и пневмонии – регулярные спутники больного синдромом Дауна. Это объясняется ослабленной иммунной системой организма.

Появление лишней хромосомы в организме вызывает также нарушение обмена веществ, что приводит к неисправному функционированию внутренних органов (заболевания щитовидной железы, нарушения зрения, слуха и т.д).

Надо заметить, что результаты некоторых исследований указывают на то, что люди, являющиеся носителями этой хромосомной аномалии, имеют относительно невысокую частоту возникновения злокачественных опухолей в организме. Однако накопленная на сегодняшний день информация относительно данного медицинского вопроса не позволяет с уверенностью говорить о причинах такой взаимосвязи.

Причины возникновения патологии

К сожалению, ребенок с синдромом Дауна может появиться в семье даже у очень здоровых людей. Не влияет на появление этого отклонения ни жизнь матери или отца во время беременности, ни окружающая среда, ни пища. Генетика – вещь сложная и, в большинстве случаев, непредсказуемая, поэтому вряд ли стоит весить на кого-то ответственность за решение природы.
Однако стоит отметить несколько факторов, которые повышают риск рождения в семье человека с синдромом Дауна:

• Поздние роды. В отличие от молодых мамочек, женщины старше 35 лет больше подвержены риску рождения больного ребенка.
  

  Возраст матери	Степень риска
  от 20 до 24 лет	1 к 5000
  от 25 до 30 лет	1 к 1000
  от 35 до 39 лет	1 к 214
  После 45 лет	1 к 19

Возраст отца. Этот фактор оказывает влияние в меньшей степени, чем возраст матери, но ухудшение качества спермы с возрастом, ориентировочно после 42 лет, тоже повышает риски генетических дефектов.
Брак между кровными родственниками. У людей со схожей генетической информацией вероятность проявления генетических отклонений очень велика.
Наследственность. Риск передачи заболевания по наследству, от близких родственников, крайне мал, но возможен при некоторых разновидностях синдрома.
Вредные привычки. Курение, алкоголь, наркотики, которыми злоупотребляют будущие родители, могут существенное повлиять на их генетический материал и здоровье будущего малыша.

Причины рождения детей с синдромом Дауна порой кроются в наследственности. По данным множества исследований, синдром в более чем 90% случаев представлен классической трисомией 21 хромосомы. Эта форма заболевания не передается по наследству. Однако отмечено, что в семьях, где рождался малыш с синдромом Дауна, вероятность возникновения хромосомной аномалии у следующего ребенка выше, чем в общей популяции.